С открытием Америки и переходом бургундского наследства в дом испанских Габсбургов в антверпенские банки хлынуло золото Нового света. В 1531 г. в городе открылась биржа, послужившая образцом для подобных заведений в Лондоне и Амстердаме. К середине XVI века население Антверпена превышало 100 тысяч жителей. Яркий памятник этого золотого века — пышно убранная ренессансная Антверпенская ратуша (1561-65).
Когда разгорелась Нидерландская революция, Антверпен выступил на стороне восставших, ибо среди его купеческого сословия преобладали протестанты. Не получавшие жалования у короля Филиппа II испанские войска взбунтовались и разграбили Антверпен в ноябре 1576 г. В 1585 г. город был осаждён и взят испанскими войсками Александра Пармского и с тех пор хранил верность королю. В ответ северные провинции перекрыли судоходство по Шельде, тем самым отрезав город от выхода к морю. По этой причине экономическая активность в кратчайшие сроки переместилась на север, преимущественно в Амстердам. К 1589 г. население Антверпена сократилось до 42 тыс. жителей.
